繁忙緊張的都市生活，高節(jié)奏的工作壓力，情感壓力，學習壓力，就業(yè)壓力，復雜的人際關(guān)系等等，讓抑郁癥成為了當今危害人群最大的疾病之一。抑郁癥也成為了現(xiàn)代社會的一個流行詞。
抑郁癥又稱為抑郁障礙，是以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一種疾病。目前臨床上對抑郁癥的治療主要運用的是藥物治療和認知行為治療結(jié)合的方法。
盡管抗抑郁藥物的研究一直在進行，但耐藥性和服藥依從性一直是困擾臨床醫(yī)生的兩大難題。
近年來隨著再生醫(yī)學的蓬勃發(fā)展，一些研究中討論了再生醫(yī)學在精神類疾病治療中的應(yīng)用，本文中，我們將通過文獻回顧的方式，簡單介紹干細胞在抑郁癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用。
什么是干細胞？
干細胞（Stem Cell）是一類具有自我復制能力(self-renewing)的多潛能細胞。在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞。
根據(jù)干細胞來源的不同，可以分為臍帶血干細胞、胎盤干細胞、神經(jīng)干細胞等。
臍帶血干細胞在難治性抑郁中的應(yīng)用
我們首先要介紹的這項研究，是由俄羅斯醫(yī)學科學院心理健康研究中心Morozova等研究者完成的，該研究于2015年發(fā)表在《Kletochnye Tekhnologii v Biologii i Meditsine》（生物學和醫(yī)學中的細胞技術(shù)雜志）上，題為《臍帶血細胞在難治性抑郁癥患者中的作用》
根據(jù)澳大利亞昆士蘭大學的學者于2013年繪制的「抑郁癥世界地圖」顯示，日本與陽光充足、氣候溫暖的東南亞、南歐、澳大利亞同屬抑郁癥發(fā)病率較低的地區(qū)，而氣候寒冷、缺少陽光的俄羅斯等地區(qū)則屬于高發(fā)區(qū)。
圖注：昆士蘭大學的學者于2013年繪制的「抑郁癥世界地圖」
這項試驗的研究對象為25 - 60歲的難治性抑郁癥女性患者，符合重度抑郁癥臨床標準的復發(fā)性抑郁綜合征，且抗抑郁藥物治療6個月后無反應(yīng)。
研究對象分為兩組，治療組13人，對照組3人。治療組每隔一周輸注一次濃縮臍帶血細胞，共4次，單次細胞劑量是2.5 x 108，對照組則輸注經(jīng)過相同處理和冷凍的外周血白細胞。兩組都同時接受標準的抗抑郁藥物治療。
治療結(jié)果顯示，抑郁癥的情感減退雖然并沒有被完全逆轉(zhuǎn)和緩解，但患者病情有所改善，表現(xiàn)為出現(xiàn)樂觀態(tài)度，及更生動的面部表情。
治療組與對照組在HDRS-17評分上無顯著差異，研究結(jié)束時兩組抑郁程度都有下降，伴隨情緒低落的好轉(zhuǎn)。
圖注： Beck抑郁量表評分對比
從Beck抑郁量表評分來看，臍帶血細胞的輸注有助于難治性抑郁癥的治療，雖然這一作用出現(xiàn)的較為緩慢。
治療組和對照組的初始評分相當，接近于重度抑郁。而在細胞療法結(jié)束4周后，治療組的平均評分下降到14.71（接近中度抑郁評分范圍的最低水平）。
3個月內(nèi)，治療組評分略有反彈，但仍在中度抑郁對應(yīng)的范圍內(nèi)。而在對照組中，Beck評分在6周時就回到了初始水平。
圖注：MCCB評分對比
在研究者看來，最重要的結(jié)果是治療組認知-情感亞量表的改善（圖1 治療組, p<0.001）。MATRICS共識認知成套測驗（MCCB評分）也印證了這一點。
圖注：MCCB評分對比
治療組和對照組的TNF、IL-1p、IL-2和IL-6的初始水平也在正常范圍內(nèi)，無統(tǒng)計學差異。在治療第6周和第3個月，治療組細胞因子水平增加（除了IL-1B），具有統(tǒng)計學意義。這可以解釋為臍帶血細胞釋放了有效物質(zhì)。
因此，研究者認為，臍帶血細胞對抑郁狀態(tài)下的認知功能障礙有改善作用，有助于克服治療抵抗，且沒有不良反應(yīng)。
對于作用機理，研究者分析可能是「臍帶血細胞釋放的神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮其旁分泌作用，通過代謝和心理刺激作用在臨床上表現(xiàn)出來，促進了患者對基礎(chǔ)精神藥物治療的陽性反應(yīng)」。
這篇文獻報道只是一個初步研究，而且樣本量較少，不過卻是少有的人體臨床研究，給難治性抑郁癥的治療提供了一個新思路。
目前抑郁癥的發(fā)病機理尚未完全明確，最受關(guān)注的假說是「細胞因子假說」，或者叫「炎性免疫假說」。該假說認為機體的免疫系統(tǒng)在抑郁癥中具有重要作用，抑郁癥實質(zhì)上是一種心理-神經(jīng)-免疫紊亂性疾病。
以往研究證明，中樞炎性免疫與慢性應(yīng)激所導致的抑郁模型都有海馬炎性細胞因子升高，這表明炎性免疫是抑郁癥的關(guān)鍵因素。
傳統(tǒng)觀點認為，成年后的神經(jīng)細胞不具有再生能力。但科學家逐漸發(fā)現(xiàn)，成年后大腦中新神經(jīng)元仍不斷地自發(fā)地產(chǎn)生于至少兩個腦區(qū)：海馬的顆粒下層區(qū)域和室管膜下層區(qū)域。近年來研究發(fā)現(xiàn)炎性免疫對大腦，特別是海馬的神經(jīng)發(fā)生有抑制作用。
圖源：視覺中國
眾所周知，干細胞在炎癥及免疫調(diào)節(jié)中有重要作用。
臍帶血干細胞、臍帶間充質(zhì)干細胞等細胞在免疫系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用也與此有關(guān)。在許多組織中，干細胞與免疫系統(tǒng)都可以通過化學物質(zhì)進行「對話」，以有效應(yīng)對不斷變化的外部環(huán)境。
在前面俄羅斯的這項研究中，對照組仍然有降低Beck評分的作用，甚至在早期要快于治療組。這也并不奇怪，對照組使用的是”外周血白細胞“，其中的免疫細胞一樣可以通過旁分泌效應(yīng)發(fā)揮作用。而臍帶血細胞組起效時間晚，但作用時間長，可能是因為臍帶血中有干細胞。
干細胞應(yīng)用于精神疾病治療前景可期
另一方面，一些研究者也在嘗試使用特定干細胞對抑郁癥進行精準治療，而這類研究還處在臨床前階段。
Wataru Ukai等人研究發(fā)現(xiàn)，通過聯(lián)合使用抗抑郁藥物和靜脈注射胚胎大鼠腦源性神經(jīng)干細胞，并加入去端肽膠原來減少免疫排斥、增強給藥細胞向大腦的有效遷移，模型大鼠的抑郁行為在某些方面發(fā)生了逆轉(zhuǎn)。
Chaya Brodie等人的研究結(jié)果表明，新的星形膠質(zhì)細胞間充質(zhì)干細胞治療可能會通過改變海馬內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)和谷氨酸傳遞，最終改善模型大鼠的抑郁樣行為。
Cesar Borlongan等人的研究表明，與傳統(tǒng)的間充質(zhì)干細胞移植相比，經(jīng)封裝的間充質(zhì)干細胞在體內(nèi)治療難治性抑郁癥模型中具有更好的療效。
多能干細胞（iPSC）技術(shù)為精神障礙建模提供了一個新的平臺，并為藥物開發(fā)和個性化精準醫(yī)療提供了獲取患者特異性細胞的途徑。
2016年，有兩個研究小組分別獨立開發(fā)了直接通過人成纖維細胞轉(zhuǎn)分化產(chǎn)生5-羥色胺能神經(jīng)元的方法。通過制造患者自己的5-羥色胺能神經(jīng)元，可用于篩選更有效的治療方法，并有助于闡明現(xiàn)有藥物的作用機制。這種技術(shù)還可能會幫助發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點，以及對抑郁癥分子生物學產(chǎn)生新見解。
此外，GABA能神經(jīng)元的失調(diào)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的缺陷也與抑郁有關(guān)。GABA能細胞療法已應(yīng)用于動物模型，未來也可能會出現(xiàn)誘導BDNF表達的iPSC衍生細胞療法。
隨著干細胞基礎(chǔ)與臨床研究的不斷推進，抑郁癥等精神類疾病的細胞療法大門正漸漸打開。針對耐藥患者和依從性差的抑郁癥患者，細胞治療或許可以帶來新的希望。
作者丨Cel G
來源丨成體干細胞國家地方實驗室